Th17细胞的调节

发布网友 发布时间：2022-04-23 17:00

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热心网友 时间：2023-10-10 00:14

国外学者研究发现[10]，在T细胞受体刺激初始CD4+T 细胞激活时，给予IL-23 可以诱导IL-17 产生。IL-23 与其受体结合后可激活JAK-STAT 信号途径，引起Jak2、Tyk2 磷酸化，促进信号转导转录激活子1(signal transcer and activator of transcription 1,STAT1)、STAT3、STAT4 和STAT5 磷酸化[11]。STAT3 是
IL-23重要的信号转导分子，当STAT3缺陷时，IL-23则失去了诱导IL-17 的作用。IL-23 可以介导STAT3 的磷
酸化过程，使STAT3 激活从而促进IL-17 的分泌[12]。近期研究发现[2]，CD4+CD25+Treg 细胞能抑制T细胞产生IL-2和IFN-γ，明显促进IL-17的产生，当加入抗TGF-β 中和性抗体时，可抑制IL-17 的产生。实验结果表明，TGF-β在诱导初始T 细胞分化成Th17细胞中起着极其重要的作用。在TGF-β 基因敲除的小鼠中CD4+T 细胞产生IL-17 的能力明显下降，而TGF-β 转基因小鼠的CD4+T 细胞产生IL-17 的能力明显增强。IL-6缺陷时也可明显抑制Th17细胞的分化。最近研究发现[13]，孤独核受体gt (Orphan nuclearreceptor gamma t, RORgt)是控制Th17细胞分化的关键的转录因子，RORgt 诱导编码IL-17 和IL-17F 细胞因子基因的表达，TGF-β 和IL-6 可通过诱导大量的RORgt 表达进而启动RORgt 信号转导通路，从而促进Th17 细胞的分化。Yang 等[14]还发现，TGF-β 和IL-6可共同诱导RORa 的表达，此过程依赖于STAT3。过高表达的RORa可通过诱导IL-17 和IL-17F 基因中的保守非编码序列2(conserved noncoding sequence 2,CNS2)来促进Th17 细胞的分化，而RORa 缺陷时则可导致体内外IL-17 明显减少。RORgt 和RORa 可协同促进Th17 细胞的表达。Bettelli等[15]发现，在IL-6缺陷的条件下，TGF-β和IL-21 共存也可促进CD4+T 细胞分化为Th17 细胞，
并释放IL-21。进一步研究发现，在Th1、Th2细胞中，IL-21 较低水平表达，而在Th17 细胞中IL-21 则高水
平表达。炎症反应时体内IL-21 增多，可通过正反馈回路来进一步促进Th17 细胞的分化，在此过程中则
需要RORgt 的表达和IL-23 受体的增量调节。另外，IL-1β 和TNF-α也可以促进TGF-β 和IL-6对Th17 细胞分化的诱导，但是却不能取代其中的任何一种细胞因子[16]。 Park等[9]发现，在诱导过程中加入
IFN-γ 的特异性抗体阻断IFN-γ 的作用后，CD4+T 细胞可以在IL-23的诱导下分化产生高水平的Th17。加入
IL-4 的特异性抗体阻断IL-4 的作用后，也可产生高水平的Th17 细胞亚群。而将IFN-γ 和IL-4 同时用其相应的特异性抗体阻断后，Th17 亚群细胞的分化则明显增加。已有研究发现[17]，IFN-γ 可以通过抑制TGF-β下
游信号转导因子Smad3 磷酸化，从而阻断Smad3 对TGF-β 受体的作用，进而干扰TGF-β 诱导Th17 细胞
分化的过程。Chen 等[12]发现，细胞因子信号蛋白抑制分子3(Suppressor of cytokine signaling proteins, Socs3)是细胞因子依赖性的STAT3 磷酸化的重要*因子，即使在TGF-β、IL-6和IL-23同时存在的情况下，Socs3也可以抑制Th17 细胞的分化，Socs3 缺乏时，则可诱导更多的Th17 细胞，并伴随STAT3 高磷酸化。Socs3对IL-23 介导的STAT3 磷酸化起着负调节作用，进而抑制Th17 细胞的产生与分化。最近研究发现[18]，IL-2 是Th17 细胞分化的抑制因素，IL-2缺陷小鼠IL-17的表达增强，加入IL-2则使RORgt 的表达及Th17 的分化受到抑制。进一步研究发现，IL-2 抑制Th17 分化的机制需要STAT5 参与，IL-2 优先活化STAT5，与STAT3 活化RORgt，促进Th17 分化的功能相反，STAT5 可能通过抑制RORgt的活性来抑制Th17 细胞的分化。